Sau khi Giáo hoàng Sixtus IV qua đời, hồng y đoàn bầu hồng y Battista Cibo, thuộc hàng quý tộc thành Genoa, lên ngôi Giáo hoàng lấy hiệu là Innocens VIII. Người ta cho rằng, ông được bầu lên làm Giáo hoàng nhờ những thủ đoạn của hồng y Della Rovere.

Về chính trị

Chống quân Thổ, như các vị tiền nhiệm của mình, ông đã dự định tung ra một cuộc thập tự chinh nhưng vô ích. Thậm chí Innôcentê VIII phải kết thúc những cuộc tiếp xúc với vua Thổ là Bajazet II. Ông này đã trả lại cho ông cây giáo nhọn thánh, được xem là đã đâm xuyên qua Đức Giêsu trong ngày Người tử nạn.

Ông tiến hành công việc ổn định hoà bình tại các lãnh địa của Giáo hội Công giáo. Tại Italia, ông nhờ đến Florentia, do Lauren de Médicis lãnh đạo, để có được tài chính. Để cảm ơn, ông cho con trai bất hợp pháp của ông là Franceschetto kết hôn với con gái của Laurent là Madaleno, điều này làm cho những người đồng thời của ông xầm xì.

Ông chỉ huy chiến tranh chống Ferdinando I của Napoli, người đã nhiều lấn từ chối cống thuế thụ chức cho Giáo hoàng. Một chiến dịch thứ nhất kết thúc bằng một hòa ước giảm nhẹ năm 1486 không làm giảm bớt sự thù địch giữa hai bên. Năm 1489, Innôcentê VIII ra vạ tuyệt thông kẻ địch của mình và yêu cầu Charles VIII của Pháp can thiệp, chính thức hứa với ông này với quốc vương Napoli. Cuộc xung đột chỉ chấm dứt vào năm 1492.

Ông hỗ trợ Cristoforo Colombo trong lộ trình đi về phía Tây, để khám phá ra Tân Thế giới (châu Mỹ) và sử dụng ảnh hưởng của mình để khiến vua Tây Ban Nha giúp đỡ Columbus. Ông cũng là người quyết liệt chống lại việc mua bán nô lệ.

Innôcentê VIII đã thừa nhận Henry VII của Anh là quốc vương hợp pháp vào cuối cuộc chiến tranh hoa hồng ở Anh. Ông ban tước hiệu "vua Công giáo" cho Fernando II của Aragon và Isabella I của Castilla.

Về mặt tôn giáo

Về mặt tôn giáo, ông công bố sắc chỉ Summisdesiderantes affectibus (5.12.1484) cho phép Tòa thẩm tra có biện pháp với trò phù thủy. Chính xác hơn, sắc chỉ này cho phép Henri Institoris và Jacques Sprenger thẩm cứu vụ kiện hai bà bị coi như là phù thủy ở Đức. Khi trở về, hai tu sĩ Đaminh này công bố quyển ga (Chiếc búa của các nữ phù thủy) danh tiếng.

Ông là người đã ra sắc lệnh tuyệt diệt giáo phái Vaudois và cử binh đi đánh họ; cử Thomas de Torquemada làm trưởng đoàn chánh phẩm Tôn giáo Pháp đình ở Tây Ban Nha. Ông kết án Pico della Mirandola là một người theo dị giáo.

Ông phê chuẩn sự đàn áp rất tàn nhẫn do Tòa thẩm tra Tây Ban Nha điều khiển chống lại những người Do thái Tây Ban Nha trở lại Kytô giáo nhưng bị nghi ngờ là vẫn tiếp tục thực hành tôn giáo nguyên thủy của họ. Ông cũng lên án toàn bộ các luận đề của Pic de la Mirandole.

Innôcentê VIII cho phục hưng nhiều nhà thờ Rôma. Ông cho xây dựng một cung điện cho Giáo triều Rôma mà ngày nay không còn tồn tại nữa, cũng như cung điện Belvedere. Ông tạo điều kiện để Antonio Pollaiolo, le Pinturrichio, Andrea Mantagna, le Pérugin làm việc.